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Le cancer du poumon demeure l'une des principales causes de mortalité liée au cancer dans le monde, avec un succès thérapeutique limité en raison d'une forte variabilité interindividuelle et de la résistance aux traitements génotoxiques. Des travaux récents suggèrent que l'horloge circadienne, un système moléculaire de régulation temporelle des processus cellulaires sur un cycle de 24 heures, pourrait moduler l'efficacité des traitements en influençant la capacité de réparation de l'ADN dans les tissus sains et tumoraux. Toutefois, les interactions entre l'horloge circadienne et la réponse aux dommages de l'ADN (DDR), en particulier face aux cassures double brin (DSB), restent encore mal caractérisées.

NLRP3, historiquement connu pour son rôle dans l'activation de l'inflammasome, a récemment émergé comme un régulateur clé de la voie de signalisation ATM, qui coordonne la réparation des DSB et la surveillance du génome. Nos données préliminaires révèlent que NLRP3 est exprimé de manière rythmique dans les cellules épithéliales pulmonaires et interagit avec les répresseurs centraux de l'horloge biologique (CRY1/2), formant des complexes dynamiques dont la composition varie en fonction du moment de la journée et du stress génotoxique. De manière notable, la perte de NLRP3 altère l'activation d'ATM et compromet l'efficacité de la DDR, suggérant un rôle suppresseur de tumeur potentiel dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), où son expression est fréquemment diminuée.

Ce projet vise à décrypter la régulation temporelle des fonctions de NLRP3 dans le maintien de l'intégrité génomique et à explorer son potentiel en tant que cible de la chronothérapie. Nous proposons :

1. de caractériser le contrôle circadien de la localisation de NLRP3 et de son activité dans la DDR dans des modèles cellulaires épithéliaux et tumoraux synchronisés ;
2. de définir son interactome temporel via le marquage de proximité APEX2 couplé à la spectrométrie de masse ;
3. de développer une stratégie innovante de phénotypage par Cell Painting afin de relier les signatures morphologiques circadiennes à la fonction de NLRP3 et d'identifier des fenêtres thérapeutiques spécifiques aux patients.

En articulant chronobiologie moléculaire, imagerie à haut contenu et thérapie du cancer, ce projet apportera des connaissances nouvelles sur la régulation circadienne du génome et contribuera au développement de stratégies thérapeutiques personnalisées basées sur le temps biologique.

Début de la thèse : 01/10/2025

Funding category: Contrat doctoral

Ce projet requiert un(e) candidat(e) fortement motivé(e), ayant une formation solide en biologie cellulaire et moléculaire, idéalement avec une première expérience en imagerie cellulaire, culture de cellules humaines et/ou analyses fonctionnelles de la réponse aux dommages de l'ADN. Une connaissance préalable en chronobiologie ou un intérêt marqué pour les rythmes circadiens serait un atout majeur, compte tenu de la nature temporelle du projet. En effet, certaines expériences devront être réalisées à des horaires précis (matin, soirée, nuit) afin de capturer les différentes phases circadiennes ; une bonne organisation, de la rigueur et une certaine flexibilité horaire seront donc indispensables. Les périodes de travail de nuit (ponctuelles) seront planifiées à l'avance et accompagnées de temps de récupération adapté, afin de respecter le bien-être du/de la doctorant(e). Le/la candidat(e) devra également apprécier le travail en équipe dans un environnement multidisciplinaire, être à l'aise avec la communication scientifique en anglais, et montrer un intérêt pour l'analyse d'images ou de données complexes, en lien avec la plateforme de biologie computationnelle.