Impact des altérations de l'hétérochromatine et de la dé-répression des éléments transposables [...]

Organisation/Company: Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health

Research Field: Biological sciences » Biology

Researcher Profile: Recognised Researcher (R2), Leading Researcher (R4), First Stage Researcher (R1), Established Researcher (R3)

Country: France

Application Deadline: 3 May 2025 - 22:00 (UTC)

Type of Contract: Temporary

Job Status: Full-time

Is the job funded through the EU Research Framework Programme? Not funded by a EU programme

Is the Job related to staff position within a Research Infrastructure? No

Offer Description

L'hématopoïèse clonale à potentiel indéterminé (CHIP) se caractérise par l'expansion de cellules souches hématopoïétiques (CSH) présentant des mutations dans des gènes communément associés à la leucémie myéloïde, en l'absence de maladie hématologique. La prévalence de la CHIP augmente avec l'âge, dans un contexte inflammatoire. La CHIP peut évoluer vers un syndrome myélodysplasique (SMD) à faible risque qui peut progresser vers un SMD à haut risque et vers une leucémie aiguë myéloïde secondaire, parfois en passant par une étape intermédiaire telle que la leucémie myélomonocytaire chronique. Il est essentiel d'identifier les déclencheurs des hémopathies chez les personnes atteintes de CHIP afin d'intercepter le développement de la maladie.

Le facteur épigénétique TET2 fait partie des plus mutés dans la CHIP. L'expansion des CSH mutantes TET2 est associée au vieillissement et l'inflammation. L'inflammation chronique est également associée à la pathogenèse des tumeurs myéloïdes. Outre son rôle catalytique dans la déméthylation de l'ADN, TET2 réprime aussi la transcription des gènes en recrutant HDAC1/2 à la chromatine. La perte de TET2 entraîne une hypométhylation de l'ADN au niveau des séquences répétées, conduisant à la dérépression des éléments transposables (TE) chez les souris double Knock-Out (KO) Tet2/3. TET2 régule l'état de la chromatine et la marque d'histone répressive H3K9me3 au niveau des TEs dans les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (CSPH) et les cellules souches embryonnaires respectivement. Le lien entre altérations épigénétiques associées aux mutations TET2 et l'expansion clonale des CSH et la progression de la maladie est mal connu.

Les TE sont réprimés par l'hétérochromatine, via H3K9me3 et la méthylation de l'ADN. Ce sont des séquences répétées qui représentent près de la moitié des génomes de la souris et de l'homme. Les TE peuvent se propager dans le génome et induire des cassures de l'ADN. Ils peuvent également être détectés comme des parasites et déclencher l'activation de voies immunitaires antivirales. Alors que les TE sont généralement reconnus comme des oncogènes, des études récentes suggèrent qu'ils ont été sélectionnés au cours de l'évolution pour leur fonction suppresseur de tumeurs grâce à leur capacité à induire un mimétisme viral et/ou l'activation de p53.

Nous avons montré, avec d'autres, que l'expression anormale des TE dans les CSH de souris, sous l'effet de stress tels que l'irradiation et les chimiothérapies, induit l'accumulation de cassures de l'ADN et une réponse inflammatoire qui pourrait être impliquée dans les changements fonctionnels des CSH et leur vieillissement. Les cellules tumorales qui répriment les TE à un niveau tolérable pour leur survie et leur prolifération grâce à un «switch épigénétique» pourraient être sélectionnées. La répression des TE est nécessaire à la prolifération des lignées cellulaires de LAM. Nos données préliminaires obtenues dans des CSH de souris montrent qu'un switch épigénétique réprimant les sous-familles les plus récentes de TE protège les CSH Tet2-/- des effets délétères de l'inflammation par rapport aux cellules non mutées. Cela pourrait conduire à leur expansion en réponse à l'inflammation. Même si différents en termes de nature, de séquence et de localisation dans le génome, les mécanismes épigénétiques contrôlant les TE et les conséquences de leur dérégulation sur la stabilité génomique et l'inflammation sont conservés entre l'homme et la souris.

En étudiant les marques d'histones, la méthylation de l'ADN, l'expression des TE et en effectuant des tests fonctionnels dans des CSPH humaines déficientes pour TET2 ou prélevées chez des patients, nous testerons l'hypothèse selon laquelle les changements épigénétiques au niveau des TE peuvent être impliqués dans l'expansion clonale des CSH mutées pour TET2 dans un contexte inflammatoire lié à l'âge et dans la progression leucémique.

Début de la thèse : 01/10/2025

Additional Information

Work Location(s)

Number of offers available: 1

Company/Institute: Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health

Country: France

City: Villejuif

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