Azoswitchs hétéroaromatiques photochromiques pour la modulation optique du canal TRPA1 / Photoc[...]

Obtenir un contrôle spatiotemporel précis des composés bioactifs reste un défi fondamental en pharmacologie, en particulier pour des cibles nécessitant une spécificité temporelle et spatiale élevée, comme les canaux ioniques. La photopharmacologie, un domaine émergent, propose une approche ambitieuse pour surmonter cette limitation en utilisant des photoswitchs moléculaires [1]. Ces composés permettent une modulation réversible et induite par la lumière de l'activité des médicaments, offrant ainsi un contrôle précis des effets thérapeutiques, restreints à des localisations et des temporalités spécifiques. Le projet proposé vise à développer des ligands photoswitchables innovants pour le canal Transient Receptor Potential Ankyrin 1 (TRPA1), un acteur clé de la nociception [2] et de l'hyperexcitabilité précoce des astrocytes dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer [3]. TRPA1 est également impliqué dans certains syndromes respiratoires, en faisant ainsi une cible thérapeutique potentielle. Bien que plusieurs modulateurs de TRPA1 aient été étudiés, la nécessité de disposer d'outils plus précis pour valider son rôle et son potentiel thérapeutique demeure. Les photoswitchs conventionnels, majoritairement basés sur des structures de type azobenzène [4], présentent des inconvénients significatifs, notamment leur activation par la lumière UV, qui limite leur pénétration tissulaire et présente des risques de phototoxicité. Pour surmonter ces défis, nous proposons d'exploiter des dérivés de phénylazothiazole comme nouveaux photoswitchs. Ces composés permettent une isomérisation réversible sous lumière visible, offrant ainsi une meilleure pénétration tissulaire et une compatibilité physiologique accrue [5,6]. De plus, ces molécules présentent une stabilité thermique supérieure, les rendant particulièrement adaptées aux environnements biologiques. Notre approche repose sur la modification de modulateurs existants de TRPA1 via des stratégies d'azologisation afin de concevoir des ligands capables d'alterner entre des états actifs et inactifs sous irradiation lumineuse. Ces ligands seront testés pour leur activité isomère-spécifique à l'aide d'évaluations en électrophysiologie (patch-clamp) sur cellules et de modèles ex vivo sur tranches de cerveau. En permettant un contrôle photophysique de TRPA1 à l'échelle de la nanoseconde sous lumière visible, ce projet vise à élargir le champ d'application de la photopharmacologie et à ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les canaux TRP. Le·la doctorant·e sera le·la principal·e contributeur·rice de ce projet multidisciplinaire, en collaboration étroite entre les laboratoires DPM et GIN.

Début de la thèse : 01/10/2025

Funding category: Autre financement

Le·la candidat·e doit être titulaire d'un master de chimie, préférentiellement de chimie organique ou de chimie–biologie, et disposer d'une expérience de synthèse chimique en laboratoire. L'ouverture d'esprit et la volonté d'apprendre au-delà de la discipline de départ sont des pré-requis importants pour ce projet situé à l'interface chimie organique / chimie physique / neurobiologie. En particulier, le·la candidat·e sera amené·e à travailler dans deux équipes distinctes, l'une en chimie médicinale / photopharmacologie, et l'autre en neurobiologie.